• TOOKAD (padéliporfine dipotassique)
• RAGWIZAX (extrait allergénique d’ambroisie)
• SPECTRILA (asparginase recombinante)
• TRIMBOW (béclométasone/formotérol/glycopyrronium)
• XOFIGO (radium 223 Ra)
• RAVICTI (phenylbutyrate de glycerol)
• TRANSLARNA (ataluren)
• PRALUENT (alirocumab)
• GAMUNEX (immunoglobuline humaine normale)
• AFINITOR (everolimus)
• DUODOPA (lévodopa/carbidopa)
• MAVIRET (glécaprévir/pibrentasvir)
• MEKINIST-TAFINLAR (trametinib/dabrafenib)
• HEMLIBRA (émicizumab)
• INOVELON (rufinamide)
• FIXAPOST (latanoprost/timolol)

VYXEOS® (daunorubicine/cytarabine, laboratoire JAZZ PHARMACEUTICALS)
44 mg/100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion (B/1)

Inscription collectivités

Statut réglementaire particulier : médicament orphelin, ATU nominatives depuis avril 2018 puis de cohorte entre juillet et septembre 2018.

Indication : VYXEOS® est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë myéloblastique nouvellement diagnostiquée, secondaire à un traitement (LAM-t) ou une LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies (LAM-MRC).

• VYXEOS® n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique
• SMR : important uniquement chez les patients âgés de 60 à 75 ans
• ASMR : mineur (IV) par rapport à un protocole de chimiothérapie comportant de la daunorubicine et de la cytarabine en association libre
• Population cible : 209 patients

Données d’efficacité :
- Une étude de phase III, randomisée, ouverte, multicentrique, dont l’objectif était de démontrer la supériorité de VYXEOS® par rapport à une association libre de daunorubicine et cytarabine en termes de survie globale chez des patients de 60 à 75 ans atteints de LAM nouvellement diagnostiquée, secondaire à un traitement (LAM-t) ou avec anomalies associées aux myélodysplasies (LAM-MRC)

Données de tolérance :
- Données issues de l’étude clinique
- Données issues du PGR

Analyse IQVIA
Cet avis a fait l’objet d’une procédure contradictoire (audition). Le laboratoire avait sollicité un SMR important chez les patients âgés de plus de 60 ans et une ASMR III dans la stratégie thérapeutique. Lors de la première évaluation la Commission avait voté à 19/20 voix un SMR insuffisant. Lors de l’audition, la Commission a décidé d’accorder à 18/20 voix un SMR important.
La Commission a relevé l’âge moyen de 68 ans des patients à l’inclusion, la mortalité anormalement élevé dans le bras comparateur, les incertitudes concernant la part attribuable des gains sur la survie globale en raison des allogreffes de CSH antérieures dans les 2 bras de traitements, la fréquence plus élevée des événements indésirables dans le bras VYXEOS®, l’incertitude sur la transposabilité des résultats chez les patients âgés de moins de 60 ans et de plus de 75 ans, l’absence de démonstration d’un impact sur la qualité de vie ainsi que l’absence de place dans la stratégie thérapeutique.

ONPATTRO® (patisiran, laboratoire ALNYLAM)
2 mg/ml, solution pour injection (B/1)

Inscription collectivités

Statut réglementaire particulier : médicament orphelin et ATU de cohorte depuis juin 2018. Etude de cohorte prospective requise.

Indication :  ONPATTRO® est indiqué dans le traitement de l’amylose héréditaire à transthyrétine (amylose hATTR), chez les patients adultes atteints de polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2.

• ONPATTRO® est susceptible d’avoir un impact sur la santé publique
• SMR : important dans l’indication de l’AMM
• ASMR : modérée (III) dans la stratégie thérapeutique
• Population cible : au maximum 500 patients

Données d’efficacité :
- Une étude de phase III, APOLLO, randomisée, en double aveugle, multicentrique, dont l’objectif était de démontrer la supériorité du patisiran versus placebo en termes de variation du score mNIS+7.

Données de tolérance :
- Données issues des études cliniques (étude APOLLO et une étude de phase II avec son étude de suivi)
- Données issues du PGR
- Données issues du RCP

Analyse IQVIA
Cet avis a fait l’objet d’une procédure contradictoire (audition). Le laboratoire avait sollicité un SMR important dans l’indication de l’AMM et une ASMR II par rapport à la stratégie thérapeutique. Lors de la première évaluation la Commission avait voté à 14/22 voix une ASMR mineure (IV) ainsi qu’une absence d’ISP. Lors de l’audition, la Commission a décidé d’accorder à 16/21 voix une ASMR modérée (III) ainsi que l’octroi d’un ISP (18/21 voix).
L’association Française Contre l’Amylose a contribué à cette évaluation en tant que partie prenante.
La Commission a reconnu la qualité méthodologique de l’étude, cependant la Commission a relevé le choix du critère principal, le score mNIS+7 très volatile, l’incertitude des résultats à confirmer lors d’une étude de suivi, le caractère exploratoire de l’évaluation de la fonction cardiaque et enfin l’absence de démonstration de l’efficacité du patisiran sur la mortalité et sur le recours à la greffe hépatique.
La Commission a demandé à être tenue informée des résultats des études de suivi demandées dans le cadre de l’AMM.

MYLOTARG® (gemtuzumab ozogamicine, laboratoire Pfizer)
5 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion (B/1 flacon)

Inscription collectivités

Statut réglementaire particulier : médicament orphelin, ATU nominatives depuis 2010 puis ATU de cohorte depuis 2014.

Indication : MYLOTARG® est indiqué en association avec la daunorubicine (DNR) et la cytarabine (AraC) dans le traitement de patients âgés de 15 ans et plus atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) d’expression positive du CD33 de novo, à l’exception de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), naïfs de traitement.

• MYLOTARG® n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique
• SMR : important dans l’indication de l’AMM, uniquement chez les patients naïfs de traitement, en bon état général à l’exception de la LAM avec mutation du gène FLT3 éligible à un traitement par midostaurine (RYDAPT®) et de la leucémie aiguë promyélocytaire
• ASMR : pas d’amélioration (V) dans la stratégie thérapeutique vs. l’association daunorubicine et cytarabine
• Population cible : 1 430 patients par an

Données d’efficacité :
- Une étude pivot ALFA-0701, de phase III, randomisée, contrôlée, en ouvert, multicentrique
- Une méta-analyse sur données individuelles des patients de 5 études de phase III, randomisées, incluant l’étude ALFA-0701

Données de tolérance :
- Données issues des études cliniques
- Données issues du RCP
- Données issues du PGR
- Données issues des PSUR

Analyse IQVIA
Cet avis a fait l’objet d’une procédure contradictoire sous la forme d’une audition. Le laboratoire sollicitait un SMR important et une ASMR III dans l’indication de l’AMM.
Il est à noter que la Commission de la Transparence a rappelé dans le contexte de la demande, l’historique de la demande d’AMM aussi bien auprès de la FDA que de l’EMA (avis négatif du CHMP).
Concernant les données cliniques, la Commission souligne qu’aucune donnée robuste n’a été obtenue chez les patients âgés de 15 à 50 ans lors de l’étude de la supériorité de l’ajout de MYLOTARG® à daunorubicine + cytarabine, l’âge médian dans l’étude et dans l’ATU de cohorte est de 61,5 ans. De plus, dans le sous-groupe de patients à risque élevé, des analyses exploratoires ont suggéré une absence de supériorité de l’ajout de MYLOTARG® à daunorubicine + cytarabine. La Commission a également mis en évidence le biais de mesure sur le critère de jugement principal évalué par l’investigateur compte tenu du caractère ouvert de l’étude et l’absence d’analyse robuste de l’efficacité en fonction de l’expression FLT3. Enfin, au regard du schéma de l’étude, la Commission a évoqué l’impossibilité de déterminer de façon robuste l’impact d’une stratégie avec MYLOTARG® sur la proportion de patients bénéficiant d’une greffe de CSH. Ainsi, l’impact supplémentaire de MYLOTARG® en termes de morbi-mortalité dans le traitement de la LAM CD33+ de novo est faible. MYLOTARG® participe à la couverture du besoin médical identifié uniquement chez les patients sans mutation FLT3.
En raison des biais méthodologiques, les résultats de la méta-analyse ont été considérés comme exploratoires. Pour répondre à ces questions, la Commission recommande la mise en place d’un recueil de données descriptives des patients traités par gemtuzumab ozogamicine afin de connaître le profil des patients traités en pratique réelle d’utilisation. Ces données permettront de décrire les caractéristiques des patients traités et de leur maladie, la durée de traitement, d’analyser le devenir des patients en termes de survie (incluant ceux qui auront recours à l’allogreffe de CSH), et d’effectuer un suivi de la tolérance principalement concernant l’incidence en vie réelle des maladies veino-occlusives et leurs conséquences cliniques. Un délai de 5 ans a été souhaité par la Commission pour disposer des résultats.
La Commission souhaite également, au vu de la disponibilité du produit dans le cadre du dispositif post-ATU, que les données cliniques des patients traités soient recueillies durant cette période transitoire, sur la base du protocole d’utilisation thérapeutique incluant les caractéristiques des patients, la fréquence des MVO et des arrêts de traitements pour événements indésirables, la survie des patients et le devenir des patients allogreffés. La Commission évaluera alors l’opportunité de réévaluer le médicament en se basant sur ces nouvelles informations.

MYALEPTA® (métréleptine, laboratoire AEGERION PHARMACEUTICALS)
11,3mg, poudre pour solution injectable (B/1)
11,3mg, poudre pour solution injectable (B/30)
5,8mg, poudre pour solution injectable (B/1)
5,8mg, poudre pour solution injectable (B/30)
3mg, poudre pour solution injectable (B/1)
3mg, poudre pour solution injectable (B/30)

Inscription collectivités

Statut réglementaire particulier : médicament orphelin, ayant eu une AMM sous circonstances exceptionnelles et des ATU nominatives puis de cohorte

Indication : MYALEPTA® est indiqué en complément d’un régime alimentaire comme traitement substitutif pour traiter les complications associées à un déficit en leptine chez les patients atteints de lipodystrophie (LD) :

• MYALEPTA® n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique
• SMR : important dans l’indication de l’AMM
• ASMR IV dans la prise en charge de patients atteints de LD généralisée et ASMR V dans la prise en charge de patients atteints de LD partielle
• Population cible : entre 100 et 200 patients

Données d’efficacité :
- Une étude pivot 991265/20010769 de phase II non comparative
- Une étude descriptive FHA101 (étude ouverte non comparative)
- Une analyse post hoc des données pédiatriques
- Une analyse de survie ayant comparé les données de suivi à long terme de l’étude pivot à celles d’une cohorte historique de patients ayant une lipodystrophie
- Les rapports de synthèse des ATU nominatives

Données de tolérance :
- Données issues de l’étude 991265/20010769 et de l’étude FHA101
- Données issues des PSUR
- Données issues des ATU nominatives

Analyse IQVIA
Le laboratoire avait sollicité un SMR important et une ASMR IV dans l’indication de l’AMM.
Aux vues des données d’efficacité et de tolérance fournies par le laboratoire, la commission souligne l’efficacité de la métréleptine sur la diminution des taux d’HbA1c et les triglycérides. Certaines limites ont été relevées par la Commission :
- L’utilisation de données issues d’études non contrôlées,
- Des modifications de traitement concomitants à l’étude,
- L’abandon de l’étude par 35% des patients avant 12 mois.
Etant donné la présence d’aucun autre traitement sur le marché pour l’indication de l’AMM, la Commission considère que la métréleptine répond partiellement au besoin médical non couvert.
La Commission indique qu’un dosage plus faible, plus adapté aux posologies pédiatriques serait utile. Le conditionnement de MYALEPTA® n’est pas adapté à l’auto-administration du produit en ville. Le laboratoire s’engage à fournir séparément et gratuitement, dans le cadre du PGR, un kit comprenant les seringues, aiguilles et tampons d’alcool appropriés à la reconstitution et à l’administration du produit. Le conditionnement du solvant (eau pour préparation injectable) adapté à la préparation de cette forme injectable n’étant pas remboursable en ville, le laboratoire s’engage également à fournir gratuitement le solvant nécessaire à la reconstitution et l’auto-administration du produit. Considérant la spécificité des lipodystrophies et de la stratégie thérapeutique dans ces maladies, la Commission recommande :
- Que l’indication soit validée et régulièrement réévaluée au cours de réunions de concertation pluridisciplinaire du Centre de Référence Maladies Rares PRISIS,
- Que la prescription du médicament soit réalisée au moins une fois par an par le Centre de Référence ou l’un des Centres de Compétence Maladies Rares PRISIS,
- Qu’un dosage de la leptine sérique soit réalisé avant l’instauration du traitement, - Que les anticorps anti-métréleptine (neutralisants et non neutralisants) puissent être recherchés, selon la préconisation du prescripteur.
La Commission souhaite disposer des résultats de l’étude demandée par l’EMA évaluant l’efficacité de MYALEPTA® chez des patients ayant une lipodystrophie partielle familiale ou acquise, insuffisamment contrôlée sur le plan métabolique après optimisation de leur traitement, dès qu’ils seront disponibles, et particulièrement des données d’utilisation des traitements concomitants par hypoglycémiants et hypolipémiants.

STEGLATRO® (ertugliflozine, laboratoire MSD)
5 mg, comprimé pelliculé (B/30, B/90)
15 mg, comprimé pelliculé (B/30, B/90)

Inscription Sécurité Sociale et collectivités

Statut réglementaire particulier : N/A

Indication : : STEGLATRO® est indiqué chez les adultes diabétiques de type 2 âgés de 18 ans et plus, pour améliorer le contrôle glycémique, en complément du régime alimentaire et de l’exercice :

• STEGLATRO® n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique
• SMR : insuffisant dans les indications de l’AMM
• ASMR : sans objet
• Population cible : sans objet

Données d’efficacité :
- Sept études de phase III, comparatives, randomisées, en double aveugle : en monothérapie versus placebo (VERTIS SITA), en bithérapie avec la sitagliptine versus placebo (étude VERTIS SITA), en bithérapie avec la metformine versus glimépiride (étude VERTIS SU) et versus placebo (étude VERTIS MET), en trithérapie avec la metformine et la sitagliptine +/- placebo (étude VERTIS SITA2 et étude VERTIS FACTORIAL), et une étude versus placebo chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (étude VERTIS RENAL).

Données de tolérance :
- Données issues des études cliniques
- Données issues du RCP
- Données issues du PGR
- Données issues de l’alerte de la FDA et analyse du PRAC

Analyse IQVIA
Cet avis a fait l’objet d’une procédure contradictoire sous la forme d’une audition. Le laboratoire sollicitait un SMR important en bithérapie avec la metformine et en trithérapie avec la metformine et un iDPP-4 et une ASMR V. Il s’agit du 4ème représentant de cette classe thérapeutique examiné par la Commission de la Transparence et aucun n’est pris en charge par l’Assurance Maladie ni commercialisé en France.
Il convient de souligner que les résultats de l’étude VERTIS MET, versus placebo, n’ont pas été détaillés en raison de l’existence d’une étude VERTIS SU versus un comparateur actif. Par ailleurs, la Commission a relevé que pour certaines études, la population incluse ne correspondait pas au libellé de l’AMM ou n’avait pas suivi un traitement ADO selon les recommandations. Enfin il est à noter que la Commission relève les résultats négatifs de l’étude VERTIS RENAL tout en soulignant ses limites méthodologiques.
La Commission a souligné certains choix méthodologiques des études cliniques. Ainsi, l’absence de démonstration de la non infériorité de l’ertugliflizine 5 mg par rapport au glimépiride en termes de réduction d’HbA1c dans une étude en association à la metformine, chez les patients diabétiques de type 2 non contrôlés sous metformine seule ; l’absence de comparaison de l’ertugliflozine 5 et 15 mg par rapport à un comparateur cliniquement pertinent, selon le stade de la stratégie thérapeutique du DT2 dans les 6 autres études de phase III disponibles ; le bénéfice non démontré sur le plan de la morbi-mortalité cardiovasculaire ; la tolérance de STEGLARO® caractérisée par un risque accru d’infections génitales chez les patients exposés à l’ertugliflozine, la possible perte de chance pour le patient de ne pas recevoir un comparateur au profil efficacité/tolérance plus favorable ; ont conduit la Commission à considérer l’absence de place de STEGLATRO® dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2. De plus, aucune donnée de qualité de vie n’a été fournie par le laboratoire.
La Commission a considéré que le besoin médical dans le diabète de type 2 par les médicaments ayant démontré une efficacité sur un critère intermédiaire, l’HbA1c était couvert. Par contre, elle a souligné qu’il existe un besoin médical de disposer de médicaments antidiabétiques apportant la preuve d’une protection cardiovasculaire.
La Commission donne donc un avis défavorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités de STEGLATRO® 5 et 15 mg dans les indications et aux posologies de l’AMM.

STEGLUJAN® (ertugliflozine + sitagliptine, MSD)
5mg/100mg, comprimé pelliculé (B/90, B/30)
15mg/100mg, comprimé pelliculé (B/90, B/30

Inscription sécurité sociale et collectivités

Statut réglementaire particulier : N/A

Indication : STEGLUJAN® est indiqué chez les adultes diabétiques de type 2 âgés de 18 ans et plus, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique, pour améliorer le contrôle glycémique :

• STEGLUJAN® n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique
• SMR insuffisant
• ASMR sans objet
• Population cible : sans objet

Données d’efficacité :
- Etude VERTIS SITA : phase III comparative, randomisée, en double aveugle en bithérapie avec la sitagliptine versus placebo
- Etudes VERTIS SITA2 et VERTIS FACTORAL : phase III comparative, randomisée, en double aveugle en double-aveugle, en trithérapie avec la metformine et la sitagliptine versus metformine + sitagliptine +/- placebo

Données de tolérance :
- Données issues des études cliniques
- Données issues du PGR
- Données issues du RCP
- Alerte de la FDA et analyse du PRAC sur les inhibiteurs du SGLT-2

Analyse IQVIA
Cet avis a fait l’objet d’une procédure contradictoire (audition). Le laboratoire sollicitait un SMR important en trithérapie avec la metformine et un iDPP-4 IV, et une ASMR V dans la stratégie thérapeutique.
La Commission remet en cause la pertinence des données cliniques fournies, et notamment le choix du comparateur, à savoir la comparaison de l’association ertugliflozine + sitagliptine avec le placebo, alors que des comparateurs étaient disponibles. La comparaison d’une trithérapie ertugliflozine + metformine + sitagliptine à une bithérapie metformine + sitagliptine (± placebo) ne permet pas non plus de positionner STEGLUJAN® dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2. Il est également intéressant de noter que l’association fixe STEGLUJAN® n’a été utilisée dans aucune des études cliniques de phase III.
Par ailleurs, la population des essais cliniques n’est pas tout-à-fait superposable à la population cible de l’AMM.
La Commission souligne également les incertitudes liées au profil de tolérance du produit.
A noter que l’absence de démonstration d’un impact de STEGLUJAN® sur la morbi-mortalité, la qualité de vie ou sur l’organisation des soins est regrettée par la Commission.
Par conséquent, la Commission considère que le rapport bénéfice/risque n’est pas établi et que le produit ne répond pas au besoin médical identifié à disposer de médicaments antidiabétiques apportant la preuve d’une protection cardiovasculaire. L’ensemble des éléments fournis ne permette pas, selon la Commission, d’établir la place de STEGLUJAN® dans la stratégie thérapeutique et justifie l’attribution d’un SMR insuffisant.

DIPHANTE® (phénytoïne sodique, laboratoire CEVIDRA)
100 mg, comprimés quadrisécables (B/100)

Inscription sécurité sociale et collectivités

Statut réglementaire particulier : sans objet.

Indication : DIPHANTE® est indiqué dans le traitement des crises tonico-cloniques généralisées (« grand mal ») et des crises partielles en monothérapie de deuxième intention ou en association, mais également dans la prévention et le traitement des crises précoces survenant pendant ou après une intervention de neurochirurgie et/ou une lésion crânienne grave. DIPHANTE® ne doit jamais être utilisée pour traiter les crises d’absence.

• DIPHANTE® n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique
• SMR : important dans l’indication de traitement des crises partielles et des crises tonico-cloniques généralisées en monothérapie de deuxième intention ou en association
  SMR insuffisant dans l’indication de prévention et traitement des crises précoces survenant pendant ou après une intervention de neurochirurgie et/ou une lésion crânienne grave
• ASMR : V dans la stratégie thérapeutique
• Population cible : entre 200 900 et 328 300 patients

Données d’efficacité :
- Données issues d’une revue de littérature

Données de tolérance :
- Données issues d’une revue de littérature
- Données issues du RCP
- Données issues des PSUR

Analyse IQVIA
Le laboratoire avait sollicité un SMR important et une ASMR V dans l’ensemble des indications de l’AMM. La Commission a voté les SMR ASMR en séance le 20 février 2019, et des observations écrites complémentaires ont été examinées lors de la séance du 20 Mars 2018.
Dans l’indication relative aux complications provoquées par la neurochirurgie, le SMR insuffisant a été voté à l’unanimité par 17 voix. Dans l’indication relative à l’épilepsie, le SMR important a recueilli 11 voix, le SMR modéré en a recueilli 5 et un votant s’est abstenu. L’ASMR V a recueilli 16 voix, un seul votant s’étant abstenu.
La Commission a justifié l’absence de place de DIPHANTE® dans la stratégie thérapeutique pour l’indication de prévention et de traitement des crises précoces pendant ou après une intervention de neurochirurgie par les données d’efficacité et de tolérance limitées et de faible niveau de preuve, ainsi que par l’utilisation du lévétiracétam, principale molécule citée par les recommandations nationales.
La Commission a par ailleurs rappelé le fait que la spécialité DIPHANTE® a été initialement mise sur le marché sous le nom de DIPHANTOÏNE® 100 mg, dans le cadre d’une importation à titre provisoire et exceptionnel afin de pallier la rupture d’approvisionnement de DI-HYDAN®, et a souligné que l’AMM de DIPHANTE® a validé une indication dont ne dispose pas DI-HYDAN® : « prévention et traitement des crises précoces survenant pendant ou après une intervention de neurochirurgie et/ou une lésion crânienne grave ».

KINERET® (anakinra, laboratoire SOBI)
100 mg/0,67 ml, solution injectable en seringue préremplie (B/1, B/7, B/28)

Inscription Sécurité sociale et collectivités

Statut réglementaire particulier : médicament d’exception.

Indication : KINERET® est indiqué chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons à partir de 8 mois, pesant au moins 10 kg, dans le traitement de la maladie de Still notamment l’arthrite juvénile idiopathique (AJI) systémique et la maladie de Still de l’adulte (MSA), associée à des manifestations systémiques actives d’une intensité modérée à sévère de la maladie, ou en cas d’activité persistante de la maladie après un traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou des glucocorticoïdes. KINERET® peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d’autres antiinflammatoires et traitements de fond antirhumatismaux (DMARD).

• KINERET® n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique
• SMR : important dans l’indication de l’AMM
• ASMR : inexistante (V) dans la stratégie thérapeutique pour l’AJI et la MSA
• Population cible : au maximum de 680 patients pour l’AJI et de 1300 patients pour la MSA

Données d’efficacité :
Dans l’AJI :
- Une étude de supériorité, randomisée, en double aveugle, multicentrique dont l’objectif était de démontrer la supériorité de l’anakinra versus placebo en termes d’activité de la maladie.
- Trois études observationnelles, non comparatives, deux d’entre elles étaient monocentrique et la troisième multicentrique.
- Une méta-analyse, incluant 10 études dont les 3 études observationnelles et l’étude contrôlée, évaluant l’efficacité.

Dans la MSA :
- Une étude contrôlée, randomisée, ouverte, multicentrique dont l’objectif était de comparer l’efficacité d’anakinra à celle des DMARD chez des patients atteints de MSA réfractaire aux corticoïdes et/ou à un DMARD.
- Deux études observationnelles, non comparatives, une d’entre elles était monocentrique et la seconde multicentrique.
- Une méta-analyse, incluant 8 études dont les 2 études observationnelles et l’étude contrôlée, évaluant l’efficacité

Données de tolérance :
- Données issues des études cliniques
- Données issues du PGR
- Données issues des PSUR
- Données issues du RCP

Analyse IQVIA
Cet avis a fait l’objet d’une procédure contradictoire (observations écrites). Le laboratoire avait sollicité un SMR important dans l’indication de l’AMM et une ASMR III par rapport à la stratégie thérapeutique.
Il est à relever qu’en raison de la rareté des experts disponibles, celui sollicité pour ce dossier présentait des liens d’intérêt avec deux laboratoires commercialisant des comparateurs.
La Commission a relevé le faible niveau de preuve apporté : seules deux études contrôlées sur de faibles affectifs, et de courte durée sont disponibles. Elle a par ailleurs constaté l’absence de données comparatives versus des comparateurs cliniquement pertinents et l’absence de démonstration d’une supériorité versus un DMARD dans une étude ouverte. Cet avis rappelle que pour la Commission les études observationnelles sont de faible niveau de preuve. En termes de tolérance, La Commission a constaté l’absence de données à long terme. Ces éléments ainsi que son utilisation bien établie depuis de nombreuses années dans la maladie de Still ont justifié les niveaux de SMR et d’ASMR obtenus.
La Commission a rappelé que KINERET® est un médicament d’exception et a demandé à être destinataire des résultats du registre « Pharmachild register » évaluant la tolérance à long terme dans la maladie de Still et d’une étude de phase III évaluant l’efficacité et la tolérance d’anakinra dans le traitement de la maladie de Still de l’adulte et de l’enfant.

ADCETRIS® (brentuximab vedotin, laboratoire Takeda)
50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion (B/1 flacon)

Inscription collectivités

Statut réglementaire particulier : médicament orphelin, AMM conditionnelle.

Indication : ADCETRIS® est indiqué dans le traitement du mycosis fongoïde (MF) et du lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules (LCPAGC) CD30+ chez l’adulte après au moins un traitement systémique antérieur.

• ADCETRIS® n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique
• SMR : important dans l’indication de l’AMM
• ASMR : mineure (IV) dans la stratégie thérapeutique vs. bexarotène et méthotrexate à faible dose
• Population cible : 760 patientss

Données d’efficacité :
- Une étude pivot ALCANZA de phase III, randomisée, ouverte, contrôlée, en ouvert, multicentrique

Données de tolérance :
- Données issues des études cliniques
- Données issues du RCP
- Données issues du PGR
- Données issues du PBRER

Analyse
Cet avis a fait l’objet d’une procédure contradictoire sous la forme d’une audition. Le laboratoire sollicitait un SMR important et une ASMR III.
La spécialité POTELIGEO® (mogamulizumab) est considérée par la Commission comme un comparateur pertinent, mais n’a toujours pas été évaluée par cette dernière à la suite de l’obtention de son AMM en novembre 2018. La Commission souligne la qualité méthodologique de l’essai clinique. En effet, les choix du critère de jugement principal utilisé et du comparateur sont considérés comme pertinents. La démonstration de la supériorité du brentuximab vedodin par rapport au bexarotène et au méthotrexate faible dose sur les critères de la réponse objective persistant au moins 4 mois et de survie sans progression chez des patients atteints de MF et de LCPAGC a également été relevée par la Commission.

Cependant, l’absence de données cliniques sur la survie globale, conformément au protocole, malgré les 2/3 des patients inclus atteints de MF avec un pronostic vital engagé à court ou moyen terme a manqué pour l’analyse de la Commission. Enfin, le profil de tolérance d’ADCETRIS® relevant une neurotoxicité importante par rapport au bexarotène et au méthotrexate faible a orienté la décision de la Commission.

MEKINIST-TAFINLAR® (tramétinib – dabrafénib, laboratoire NOVARTIS PHARMA SAS)
MEKINIST 0,5 mg, comprimé pelliculé (B/30)
MEKINIST 2 mg, comprimé pelliculé (B/30)
TAFINLAR 50 mg, gélule (B/120)
TAFINLAR 75 mg, gélule (B/120)

Inscription sécurité sociale et collectivités

Statut réglementaire particulier : sans objet.

Indication : MEKINIST® (trametinib) est indiqué en association au dabrafenib dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un mélanome de stade III porteur d’une mutation BRAF V600, après résection complète.
TAFINLAR® (dabrafenib) en association au trametinib, est indiqué dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un mélanome de stade III porteur d’une mutation BRAF V600, après résection complète.

• MEKINIST-TAFINLAR® n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique
• SMR : important dans l’indication de l’AMM
• ASMR : modérée (III) dans la stratégie thérapeutique, comme OPDIVO®
• Population cible : 650 patients par an

Données d’efficacité :
- Etude COMBI-AD (BRF115532) : étude de supériorité de phase III, randomisée, en double aveugle, versus placebo
- Une comparaison indirecte

Données de tolérance :
- Etude COMBI-AD
- Données issues du plan de gestion de risques (PGR)

Analyse IQVIA
Le laboratoire avait sollicité un SMR important et une ASMR III. Une phase contradictoire par observations écrites a eu lieu cependant.
L’étude COMBI-AD (BRF 115532) avait pour critère principal la survie sans récidive. L’association a démontré sa supériorité par rapport au placebo en termes d’amélioration de la survie sans récidive après résection complète d’un mélanome cutané de stade III, porteur d’une mutation BRAF V600E/K sans toutefois démontrer un gain en survie globale (données non mâtures). En effet, le taux de survie sans récidive a été évaluée à 1 an, 2 ans et 3 ans : il était, dans le bras traité par dabrafenib + trametinib de 88% à 1 an [IC95%, 85 ; 91], de 67% à 2 ans [IC95%, 63 ; 72] et de 58% à 3 ans [IC95%, 54 ; 64] et dans le bras placebo de 56% à 1 an, [IC95% 51 ; 61], de 44% à 2 ans [IC 95% 40 ; 49] et de 39% à 3 ans [IC95% 35 ; 44].
La comparaison indirecte déposée n’a pas été retenue car les analyses ont été menées chez l’ensemble des patients disponibles dans les études, quel que soit leur statut de mutation BRAF.

XELJANZ® (tofacitinib, laboratoire PFIZER)
5 mg, comprimé pelliculé (B/56)
10 mg, comprimé pelliculé(B/56)

Inscription sécurité sociale et collectivités

Statut réglementaire particulier : médicament d’exception / ATU nominative

Indication : : XELJANZ® est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique (RCH) active, modérée à sévère, chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance soit au traitement conventionnel, soit à un agent biologique.

• XELJANZ® n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique
• SMR : important dans l’indication chez les patients en échec au traitement conventionnel et aux anti-TNF Insuffisant chez les patients naïfs d’anti-TNF
• ASMR : IV chez les patients en échec au traitement conventionnel et aux anti-TNF, comme ENTYVIO®
• Population cible : 5 000 patients

Données d’efficacité :
- Etude OCTAVE 1 : étude de supériorité de phase III, contrôlée versus placebo, randomisée en double-aveugle
- Etude OCTAVE 2 : étude de supériorité de phase III, contrôlée versus placebo, randomisée en double-aveugle
- Etude OCTAVE Sustain : étude de supériorité de phase III, contrôlée versus placebo, randomisée, en double-aveugle

Données de tolérance :
- Données issues des études cliniques OCTAVE 1, OCTAVE 2, OCTAVE Sustain, OCTAVE OPEN (en cours)
- Données issues du RCP
- Données issues du PGR

Analyse IQVIA
L’extension d’indication de XELJANZ® 5mg, initialement recommandé dans l’indication de polyarthrite rhumatoïde, a été réalisée concomitamment à l’inscription de XELJANZ® 10 mg.
Le laboratoire avait sollicité un SMR important et une ASMR IV. Une phase contradictoire a eu lieu : des observations écrites ont été examinées le 20 Mars 2019.
Dans les 2 études, le critère de jugement principal était la rémission à 8 semaines. Dans les deux études, le groupe tofactinib avait un pourcentage de rémission supérieur au groupe placebo : différence de 10,3% dans l’étude OCTAVE 1 [IC 95% ; 4,3, 16,3] et de 13,0% dans l’étude OCTAVE 2 [IC 95% ; 8,1 ; 17,9].
L’étude OCTAVE Sustain a permis d ‘évaluer la proportion de patients en rémission à la semaine 52. La proportion de patients ayant eu une rémission a été plus élevée dans le groupe tofacitinib que dans le groupe placebo : différence de 23,2% [IC 95% ; 15,3 et 31,2].
La Commission mentionne que les conditionnements ne sont pas adaptés aux conditions de prescription selon l’indication (rectocolite hémorragique), la posologie et la durée de traitement. Elle souhaite une taille des conditionnements correspondant à 30 jours de traitement. La Commission recommande le statut de médicament d’exception.

CRESTOR® (rosuvastatine calcique, laboratoire ASTRAZENECA)
5 mg, comprimé pelliculé, plaquette(s) aluminium de 30 comprimés et 90 comprimés
10 mg, comprimé pelliculé, plaquette(s) aluminium de 30 comprimés et 90 comprimés
20 mg, comprimé pelliculé, plaquette(s) aluminium de 30 comprimés et 90 comprimés

Inscription sécurité sociale et collectivités

Statut réglementaire particulier : N/A

Indication : CRESTOR®, est indiqué dans le traitement des hypercholestérolémies :

• CRESTOR® n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique
• SMR important dans l’indication d’AMM sauf dans le traitement des enfants âgés de 6 à 9 ans avec hypercholestérolémies non familiales ou dyslipidémies mixtes où il est insuffisant
• ASMR V dans la stratégie thérapeutique
• Population cible : 6 710 patients

Données d’efficacité :
- Etude CHARON : phase III, descriptive, ouverte, non comparative, multicentrique.
- Etude HYDRA : phase III (étude HYDRA), de supériorité, randomisée, en double-aveugle, croisée, multicentrique, comparative versus placebo, suivie d’une étude d’extension en ouvert à moyen terme (étude HYDRA LTE).

Données de tolérance :
- Données issues des études cliniques
- Données issues des PSUR
- Données issues du PGR

Analyse IQVIA
Cet avis a fait l’objet d’une procédure contradictoire. Le laboratoire sollicitait un SMR important et une ASMR V dans la stratégie thérapeutique.
Etant donné l’absence de données fournies sur le traitement par CRESTOR® des enfants âgés de 6 à 9 ans avec hypercholestérolémies non familiales ou dyslipidémies mixtes, la Commission attribue un SMR insuffisant pour ces populations dans l’indication présentée.
Dans le traitement des enfants âgés de 6 à 9 ans avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la Commission souligne les limites méthodologiques de l’étude fournie, mais reconnaît tout de même l’effort de développement pédiatrique dans une maladie qui vient encadrer un usage hors AMM de la rosuvastatine. Dans le traitement des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans avec hypercholestérolémie familiale homozygote, la Commission souligne également les limites méthodologiques de l’étude fournie. En effet, la population de l’étude n’est pas tout-à-fait superposable à la population de l’AMM.
L’absence de comparaison directe avec d’autres statines dans cette indication est regrettée par la Commission. Par ailleurs, le profil de tolérance de CRESTOR® à long terme reste incertain, compte tenu du fait qu’il n’existe aucune donnée au-delà de 2 ans.
La commission considère que CRESTOR® apporte une réponse partielle au besoin médical identifié et vient couvrir un usage hors-AMM.

GILENYA® (fingolimod, laboratoire NOVARTIS PHARMA)
0,25 mg, gélule (B/28, B/7)
0,5 mg, gélule (B/28, B/7)

Inscription sécurité sociale et collectivités

Statut réglementaire particulier : N/A

Indication : GILENYA® est indiqué dans le traitement en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus suivants :

• GILENYA® n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique
• SMR : important
• ASMR IV dans la stratégie thérapeutique
• Population cible : 1 200 patients

Données d’efficacité :
- Etude PARADIGMS : étude de supériorité, phase III, randomisée, double aveugle, comparative versus interféron β-1a

Données de tolérance :
- Données issues de l’étude PARADIGMS
- Données issues du RCP
- Données issues du PGR

Analyse IQVIA
Cet avis a fait l’objet d’une phase contradictoire (commentaires écrits). Le laboratoire sollicitait un SMR important et une ASMR II dans la stratégie thérapeutique du traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques rémittente-récurrente (SEP-RR) chez les patients pédiatriques, dans le cadre de son AMM.
La démonstration de la supériorité du fingolimod versus interféron β1a chez des patients SEP-RR en termes de taux annualisé de poussées et de nombre de lésions en T2 à travers l’essai clinique de phase III PARADIGMS, premier essai clinique comparatif réalisé dans la SEP de l’enfant et de l’adolescent, est reconnue par la Commission.
Cependant, cette dernière souligne les limites de l’étude, avec notamment l’appréciation jugée difficile de l’efficacité du produit pour les patients atteints de SEP-RR très actives puisque ne reposant que sur des analyses post-hoc représentant moins de 50% de la population de l’étude.
Le profil de tolérance de GILENYA® à long terme reste incertain, en particulier chez les patients débutant ce traitement à un très jeune âge.
La Commission préconise une adéquation de la taille des conditionnements à 30 jours de traitement. Par ailleurs, la Commission recommande que l’instauration et les décisions d’arrêts de traitement dans la population pédiatrique reposent sur la concertation de l’un des 9 centres de ressources et de compétences identifiés dans le PNDS « sclérose en plaques de l’enfant ».
En complément, la Commission souhaite disposer des résultats de l’étude d’extension en ouvert lors de la prochaine réinscription quinquennale.

ALECENSA® (alectinib)

Le délai entre l’évaluation par la commission (10 juillet 2018) et la publication de l’avis (28 mars 2019) est de 261 jours. La demande concerne une demande d’extension d’indication sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités et divers services publics. La demande de remboursement concerne la première ligne de traitement, en monothérapie, des patients adultes ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec un réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK-positif).

Une ASMR III était revendiquée par l’industriel, une ASMR IV a été obtenue (avis CT).

   ◾  Méthodologie – Choix structurants
Un modèle d’efficience ainsi qu’un modèle d’impact budgétaire ont été déposés par l’industriel.

L’analyse de référence repose sur une analyse coût-utilité (QALY) complétée par une analyse de type coût-efficacité reposant sur un critère de résultat en année de vie gagnée.
La population d’analyse soumise par l’industriel correspond aux patients atteints d’un CBNPC avancé avec réarrangement du gène ALK.
La perspective retenue et une perspective « financeurs des soins », à savoir l’assurance maladie obligatoire et le reste à charge.
Les comparateurs : crizotinib constitue le seul comparateur cliniquement pertinent d’alectinib (ALECENSA®), dans l’indication considérée, compte tenu d’une part de sa place dans les recommandations et d’autre part de son utilisation préférentielle en pratique courante.
Le modèle déposé par l’industriel est un modèle de survie partitionnée, ou modèle d’aire sous la courbe, dans lequel les états sont les suivants : survie sans progression, survie post progression et décès. La population simulée correspond aux patients inclus dans l’essai ALEX (patients ayant un CNBPC avancé, ALK+, naïfs de traitement).
Pour l’analyse de référence, un horizon temporel de 10 ans a été retenu par l’industriel (20 ans en analyse de sensibilité). Méthode d’extrapolation : concernant les données de survie, l’extrapolation de ces données a été réalisée en supposant que les données observées dans l’essai ALEX suivent une fonction paramétrique théorique, permettant leur extrapolation.

   ◾  Résultats

Le RDCR de l’analyse de référence de l’industriel était de 124 249 €/QALY. Cependant, d’après l’analyse de référence retenue par le SEESP, alectinib en 1e ligne (L1) est associé à un RDCR de 138 459 €/QALY versus crizotinib sur un horizon temporel de 10 ans. Le SEESP ayant retenu un scénario jugé comme plus conservateur et modélisant des taux de survie à 10 ans sous crizotinib et sous alectinib inférieurs à ceux présentés par l’industriel (i.e. 13% sous crizotinib et 14% sous alectinib pour le SEESP vs 24% sous crizotinib et 28% sous alectinib pour l’industriel. L’analyse de référence choisie par le SEESP consistant à utiliser la fonction exponentielle pour l’extrapolation de la survie globale (SG), critère secondaire de l’essai, des deux bras de traitements, au lieu d’utiliser la fonction gamma.
Par conséquent, pour une disposition à payer de 260 000 €/QALY, la probabilité qu’alectinib soit efficient est estimée à 70%. Sur la base des données introduites dans le modèle, la CEESP souligne que ce niveau de disposition à payer traduit une incertitude globale qui peut être considérée comme très importante.
La CEESP souligne également que l’exclusion de ceritinib, justifiée par l’absence de données cliniques comparatives directes ou indirectes versus alectinib, constitue néanmoins une limite importante car rien ne permet de garantir que son inclusion n’aurait pas modifier la frontière d’efficience et donc le RDCR d’alectinib. De même, la non considération des chimiothérapies de 2nde ligne (L2), limite selon la CEESP, l’interprétation qui peut être faite des résultats car ne tient pas compte du traitement de la ligne ultérieure dont le choix pourrait être différent en fonction de la L1 reçue.
Quant à l’impact budgétaire, l’exclusion de ceritinib constitue une réserve mineure. Une baisse de 30% du prix d’alectinib diminue l’impact budgétaire de son introduction en 1e ligne de près de 98%.

   ◾  Synthèse des réserves

La CEESP a émis 3 réserves sur l’analyse d’efficience qui ont porté sur :

• La population d’analyse (réserve mineure) : l’analyse demandée par la CEESP, à titre exploratoire, chez les patients avec métastases cérébrales n’a pas été réalisée.
• La modélisation (réserve importante) : les fonctions d’extrapolations pour la survie n’est pas adaptée. En l’absence de données disponibles pour la SG au-delà de 5 ans, le choix le moins favorable à alectinib sur le long terme aurait dû être préféré en analyse de référence.
• Mesure et valorisation des états de santé et des coûts (réserve mineure) : la CEESP souligne le manque de fiabilité de l’estimation des volumes des ressources via avis d’experts, ainsi que l’impact faible sur l’estimation des RDCR.

Deux réserves mineures émises sur l’analyse d’impact budgétaire : sur la non inclusion de ceritinib comme option de L1 et celle sur la mesure et valorisation des états de santé et des coûts.

   ◾  L’œil de l’expert
La CEESP juge solide la méthodologie appliquée à ce modèle, et souligne la difficulté de valider les hypothèses d’extrapolation de l’industriel, jugées trop optimistes, et générant ainsi une incertitude très importante. Dans sa conclusion la CEESP souligne que le RDCR est principalement dépendant des hypothèses sur la survie globale et du prix d’alectinib. Des données complémentaires sur la SG par séquences de traitements sont donc attendues par la HAS.

Malgré une méthodologie conforme aux attentes de la CEESP, la commission critique le niveau de RCDR obtenu. Le RDCR jugé comme étant très largement supérieur aux valeurs de référence proposées par les institutions étrangères, la CEESP souligne, au travers ce dossier, l’importance d’établir une disposition à payer en France. Pour rappel, un premier travail avait été engagé par la HAS en 2014 sur les valeurs de références pour l’évaluation économique en santé.

YESCARTA® (axicabtagene ciloleucel)

Le délai entre l’évaluation par la commission (15 janvier 2019) et la publication de l’avis (22 février 2019) est de 38 jours.

La demande concerne l’inscription de YESCARTA® sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités et divers services publics dans « le traitement des patients adultes atteints de lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) et de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LMPGCB) réfractaire ou en rechute, après au moins deux lignes de traitement systémique ».Une ASMR II était revendiquée par l’industriel, une ASMR III a été obtenue (avis CT).

   ◾  Méthodologie – Choix structurants

Un modèle d’efficience ainsi qu’un modèle d’impact budgétaire ont été déposés par l’industriel.

Modèle d’efficience :

L’analyse de référence repose sur une analyse coût-utilité (QALY) complétée par une analyse de type coût-efficacité reposant sur un critère de résultat en année de vie gagné.
La population d’analyse soumise par l’industriel correspond aux patients atteints de LDGCB et LMPGCB réfractaire ou en rechute, après au moins deux lignes de traitement systémique. Aucune analyse en sous-populations n’a été effectuée. La population simulée pour la modélisation correspond aux patients inclus dans l’essai ZUMA-1 (phase I/II, multicentrique, mono-bras et réalisé en ouvert), qui a été comparée à celle de l’essai CORAL (incluse dans l’étude SCHOLAR-1). En effet en l’absence de bras comparateur dans l’essai ZUMA-1, l’industriel a proposé une comparaison indirecte avec les données de l’étude SCHOLAR-1, qui comprenait des données de chimiothérapies conventionnelles afin de mettre en perspective l’efficacité de YESCARTA®. L’étude SCHOLAR-1 est une étude observationnelle rétrospective de données historiques groupées de patients atteints de LNH (DLBCL, LMPGCB ou TFL) réfractaire agressif avec un suivi médian de 4 ans utilisant quatre sources de données : deux études randomisées de phase III et deux bases de données institutionnelles. Plusieurs méthodes de comparaison indirecte ont été réalisées entres les études SCHOLAR-1 et ZUMA-1.
Un modèle de survie partitionnée, ou modèle d’aire sous la courbe à 3 états de santé (survie sans progression SSP, survie post-progression SPP, décès) a été développé. Pour l’analyse de référence, la simulation a utilisé un horizon temporel vie entière de 34 ans (10 et 20 ans en analyse de sensibilité). Aucun médicament ne disposant d’une AMM superposable à celle de YESCARTA®, le comparateur retenu dans le modèle est la « chimiothérapies conventionnelles » avec l’hypothèse d’une même efficacité et un même profil de tolérance entre ces différentes chimiothérapies, en se basant sur les résultats de l’essai SCHOLAR -1 et l’avis d’experts. Les coûts ont été valorisés selon une perspective collective
. Pour YESCARTA® l’extrapolation des données de SSP s’est basée sur la fonction paramétrique usuelle (Gompertz). Aucune fonction paramétrique ne fournissant une extrapolation cliniquement plausible pour la SG, il a été appliqué une un « Mixture Cure model » et une hypothèse alternative selon laquelle les patients toujours en SSP à 2 ans (temps ou les courbes SSP/SG se croisent) auront un taux de mortalité équivalent à la population générale (âge, sexe). Pour le bras comparateur, en l’absence de données collectées sur la SSP dans l’étude SCHOLAR-1, il a été appliqué un ratio SSP-SG observé pour chaque cycle dans le bras YESCRATA®, et un ajustement paramétrique classique (Gompertz) pour la SG du bras comparateurs.

Analyse d’impact budgétaire :

Perspective : Assurance Maladie Obligatoire
Horizon temporel : 5 ans (3 ans retenu par la CEESP)
Population d’analyse : cas incidents de LDGCB
Stratégies comparées : Sans CAR-T (mix des protocoles de chimiothérapies actuellement utilisées) et avec CAR-T

   ◾  Résultats

Le RDCR de l’analyse de référence de l’industriel était de 97 015 €/QALY. Cependant, d’après l’analyse de référence retenue par le SEESP, en considérant un horizon temporel de 20 ans, au prix revendiqué par l’industriel et selon les hypothèses et choix méthodologiques retenus, le RDCR s’élève à 114 509 €/QALY.

Comparaison indirecte et méthode d’ajustement : afin d’ajuster les différences de caractéristiques entre la population de ZUMA-1 et la population de patients utilisant les chimiothérapies conventionnelles dans l’étude SCHOLAR-1, l’industriel a réalisé une analyse de score de propension. Cette méthode permet d’estimer l’efficacité relative d’Axi-cel en termes de survie globale par rapport au bras comparateur, en ajustant la SG observée dans SCHOLAR-1 par rapport aux données de ZUMA-1. Cependant, le CEESP a émis plusieurs critiques : en l’absence d’essai randomisé, toute évaluation du bénéfice clinique en termes de SG est sujette à des biais malgré l’utilisation d’une technique avancée d’inférence causale, ce qui engendre une incertitude importante sur la quantité d’effet de YESCARTA® par rapport au bras « chimiothérapies conventionnelles ». D’autre part la CEESP aurait souhaité avoir en analyse de référence, l’analyse du score de propension excluant les ECOG 2-4 (plus pertinente en termes de profils de patients qui seront traités).

Méthode d’extrapolation des courbes de survie : la CEESP a estimé que l’extrapolation des données de survie de YESCARTA® reposait sur des hypothèses fortes, à savoir l’extrapolation indépendante de la survie globale (SG) et de la survie sans-progression (SSP) et la méthode de modélisation d’une proportion de patients guéris à 2 ans, rendant l’estimation du RDCR incertain au regard de l’immaturité des données cliniques. Par ailleurs l’extrapolation des données de SSP du comparateur et l’application du ratio SSP/SG a également soulevé des critiques.

Concernant l’identification, la mesure et la valorisation des résultats de santé, ceux-là ont été quantifiés en termes de qualité de vie grâce au questionnaire EQ-5D-5L (puis converti en EQ-5D-3L) dans l’essai ZUMA-1. Cependant la CEESP souligne que les données de qualité de vie ont été recueillies sur un effectif de patient très faible et sur une durée de temps trop courte, ce qui par conséquent n’a pas été suffisant pour obtenir suffisamment de questionnaires complétés pour évaluer ce critère. De plus les caractéristiques des patients entre les cohortes considérées sont différentes (ZUMA-1 versus bras chimiothérapies conventionnelles), ce qui ne permet pas d’assurer une transposabilité des valeurs d’utilités en termes d’états de santé. En effet les données de qualité de vie sont issues de la cohorte 3 de ZUMA-1, dont les patients sont à un stade moins avancé de la maladie, ce qui peut induire une surestimation de la qualité de vie. Enfin, il y a une grande incertitude sur les effets indésirables, dont le coût de traitement de l’hypogammaglobulinémie, qui n’est pris en compte que durant la première année alors qu’il n’existe aucune information sur la durée de la gestion de cet effet indésirable en vie réelle.

Dans les analyses de sensibilité, l’incertitude paramétrique se concentre majoritairement sur les données de survie, en lien avec le suivi très court dans l’essai ZUMA-1 (15,1 mois en médiane au moment de l’évaluation). En analyse de sensibilité déterministe, le RDCR varie jusqu’à 188 684€/QALY selon le choix d’extrapolation retenu pour les données de survie globale.

   ◾  Synthèse des réserves

La CEESP a émis 3 réserves qui ont porté sur :

• La modélisation : la CEESP a soulevé deux réserves importantes, d’une part sur l’incertitude sur la quantité d’effet de YESCARTA® due à l’absence d’essai comparatif direct (malgré l’application d’une analyse de score de propension), et d’autres part le choix des méthodes d’extrapolation des données de SG et de SSP pour YESCARTA® qui reposent sur des hypothèses fortes (extrapolation indépendante de la SG et de la SSP et modélisation d’une proportion de patients guéris),ayant un impact sur les résultats important.
• La mesure et la valorisation des états de santé (utilités) : réserve importante due à des données d’utilité calculées à partir d’un nombre très faible de patients, sur une cohorte différente de celle testée pour l’efficacité dans ZUMA-1 et d’une transposabilité non assurée avec le bras comparateurs (chimiothérapies conventionnelles). Cependant l’impact est a priori modéré compte tenu des données disponibles dans la littérature testée en analyse de sensibilité. Par ailleurs, la CEESP a regretté l’absence de prise en compte d’une désutilité liée au traitement par voie IV de l’hypogammaglobulinémie soulignant que la durée de traitement reste, à ce jour, inconnue (réserve mineure).
• La mesure et la valorisation des coûts (utilités) : il y a également une réserve importante sur l’absence d’estimation du coût lié à la prise en charge de l’hypogammaglobulinémie au-delà de 12 mois compte tenu de son impact en termes de coûts pour la collectivité.

   ◾  L’œil de l’expert
Dans les nouveaux avis publiés par la CEESP, il apparait désormais que le comité émet une appréciation qualitative RDCR, comme le témoigne l’avis de YESCARTA® dans lequel le RDRCR a été jugé « très élevé » soulevant des interrogations sur l’acceptabilité collective. D’après la CEESP, il persiste une forte incertitude en termes de gains de santé, qui se traduit par un RDCR pouvant s’élever à 372 081 €/QALY en fonction du l’extrapolation de la survie de YESCARTA®.
Compte tenu des incertitudes soulevées par la CEESP, sur l’efficacité et la tolérance de YESCARTA®, la CEESP souhaite recevoir des données d’utilisation en vie réelle sur les patients éligibles et effectivement traités, qui pourraient être issu d’un registre commun aux CAR-T portant sur le taux de réponse complète, la survie sans événement, la survie globale, la tolérance, les traitements ultérieurs, et la qualité de vie. De plus, Il est également attendu une analyse de l'impact organisationnel pour avoir des données supplémentaires en vie réelle sur les consommations de ressources, le reste à charge et les coûts indirects.

La CEESP a également publié les avis suivants au cours de la dernière période :

GAZYVARO (obinutuzumab)

• Date de l’avis : 03 février 2015
• Contexte de l’étude : Inscription
• Indication concernée : Traitement en association des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), présentant des comorbidités.
• Population d’analyse : La population d’analyse porte sur les patients de l’indication à savoir les patients adultes atteints de Leucémie Lymphoïde Chronique et présentant des comorbidités. Cette population correspond à celle de l’étude pivot CLL11 (essai clinique de phase III).
• Réserve majeure : 1
• Avis CT du 18 février 2015
• SMR de niveau important / ASMR obtenue de niveau III (modérée)

GAZYVARO (obinutuzumab)

• Date de l’avis : 18 février 2015
• Contexte de l’étude : Réévaluation
• Indication concernée : En association avec la chlorambucil chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), non précédemment traités, et présentant des comorbidités les rendant inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose.
• Population d’analyse : Patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, et présentant des comorbidités les rendant inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose.
• Réserve majeure : 0
• Avis CT du 18 février 2015
• SMR de niveau important / ASMR obtenue de niveau III (modérée)

GAZYVARO (obinutuzumab)

• Date de l’avis : 16 mai 2015
• Contexte de l’étude : Extension d’indication
• Indication concernée : En association à la bendamustine en induction, puis en traitement d’entretien, chez des patients atteints de lymphome folliculaire (LF) en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab.
• Population d’analyse : Correspond à celle de l’indication de Gazyvaro® (patients atteints de LF en cas de non réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab). L’analyse est fondée sur la sous-population stratifiée dans l’essai clinique GADOLIN ayant un LF. Cet essai clinique correspondant à 82% de la population de l’indication.
• Réserve majeure : 1
• Avis CT du 8 mars 2017
• SMR de niveau important / ASMR obtenue de niveau III (modérée)

• Inscription du prix sur les listes des médicaments remboursables aux assurés sociaux et aux collectivités